O novo ano começou com a perspectiva de que o time consiguiria fazer uma temporada exemplar e conquistar, finalmente, a Libertadores de 2009, agora mais que uma obsessão, uma vez que o time falhou por três vezes consecutivas, sempre com times brasileiros sendo os algozes. O time foi inteiramente mantido e ainda foram trazidos novos reforços, por conta disso a espera para o ano era das melhores.[60]
O Campeonato Paulista foi, num primeiro momento, colocado em segundo plano, uma vez que a Libertadores era o alvo. O clube cogitou, inclusive, entrar com o time reserva nos jogos, o que acabou sendo descartado logo após.[61] Mesmo assim o clube conseguiu apenas um quarto lugar na competição estadual.[62] Focado na Libertadores, o clube também não foi bem e foi eliminado nas quartas-de-final por mais um time brasileiro, dessa vez o Cruzeiro.[63] E o que o presidente tricolor conseguiu evitar por três anos seguidos se concretizou, Muricy Ramalho foi demitido devido ao término de um ciclo no clube onde conquistou três brasileiros de modo consecutivo mas não logrou êxito na mais importante das competições, a Libertadores.[64][65]
Assim, após a demissão de Muricy no dia 19 de junho[66], Ricardo Gomes foi contratado no dia seguinte após conversas iniciadas na noite anterior.[67] Na partida do seguinte, contra o Corinthians, Milton Cruz assumiu o comando do time interinamente[68] e somente na quarta-feira o novo técnico foi apresentado.[69] Após a troca de comando o time engrenou no Campeonato Brasileiro e arrancou da 14.ª posição para o G4 — grupo dos times classificados para a Libertadores — com chances, inclusive, de conquistar seu tetracampeonato seguido, que seria o sétimo título nacional de sua história.[70] Porém, após tropeços na reta final do certame, o clube ficou com o terceiro lugar. Como consolo, a sétima participação seguida na Libertadores, a 15.ª de sua história, tornando-se o clube brasileiro que mais participou da competição.[71]
A temporada de 2010 começou com grande expectativa para torcida tricolor, com a diretoria trazendo Fernandinho, revelação do Campeonato Brasileiro de 2009 pelo Grêmio Barueri, e antigos ídolos, como Cicinho, Alex Silva e Marcelinho Paraíba. No entanto, o ano não foi bom para o São Paulo. Após uma campanha regular no Campeonato Paulista, sendo eliminado pelo Santos de Neymar, Paulo Henrique Ganso e Robinho, o time se concentrou unicamente na Taça Libertadores. Depois de ser o segundo melhor clube da fase de grupos, atrás apenas do rival Corinthians, o São Paulo eliminou o Universitario, do Peru, nos pênaltis, após dois empates por 0 a 0. Em seguida, encarou o algoz da Libertadores anterior, o Cruzeiro, já com o reforço de Fernandão, um antigo sonho da diretoria, que estreou com uma vitória por 2 a 0 em pleno Mineirão, resultado repetido no jogo de volta, no Morumbi, avançando às semifinais da Libertadores depois de três anos para encarar outra equipe brasileira, o Internacional. As semifinais, entretanto, foram disputadas apenos após a Copa do Mundo. Nesse período Cicinho retornou à Roma e Washington, artilheiro do clube na Libertadores, voltou ao Fluminense, mas outro ex-atleta do clube, Ricardo Oliveira, voltou. O São Paulo perdeu o jogo de ida, no Beira-Rio, por 1 a 0, com uma má atuação, e venceu o jogo de volta por 2 a 1, mas acabou eliminado pelo critério de gols marcados fora de casa. Foi a quinta eliminação seguida na Libertadores por um clube brasileiro. Ela selou a demissão de Ricardo GOmes.
No Brasileirão, o São Paulo começou de forma regular devido à prioridade pela Libertadores. Após a saída de Gomes, a diretoria promoveu Sérgio Baresi ao cargo de técnico. Ele fora campeão da Copa São Paulo de Futebol Júnior no começo do ano e conhecia os garotos da base, mas era inexperiente. Os maus resultados forçaram sua saída depois de catorze jogos. Sua contribuição positiva é considerada a promoção de jovens talentos, como Lucas e Casemiro para o plantel principal. Para o seu lugar foi contratado Paulo César Carpegiani, que estava fazendo uma boa companha com o Atlético-PR. Apesar de seu objetivo ser a classificação para a Libertadores de 2011, ele não teve sucesso: o São Paulo ficou apenas no nono lugar e não disputaria a Libertadores pela primeira vez em oito anos.